铜死亡是一种新型的铜浓度依赖程序性细胞死亡途径，已经被报道在肿瘤治疗中具有巨大的应用前景。铜死亡通路通过调节三羧酸循环（TCA）相关代谢产物选择性作用于线粒体呼吸细胞。但由于肿瘤细胞对铜离子特殊的转运和平衡机制，导致其在肿瘤部位的累积不足，严重限制了铜死亡的疗效。因此，改善铜离子的肿瘤靶向性，提高其在病灶部位的药物浓度，是铜死亡通路在临床应用中亟待解决的重要问题。
研究表明，许多药物载体开发的铜离子转运策略和方法均有着优异的效果。这其中就包括含纳米硒在内的纳米载药体系。硒是机体必需的微量元素，具有调节机体免疫、保护肝脏、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、解毒等多种生理功能。纳米硒具有良好的生物相容性和生物安全性，且容易与各种过渡金属结合形成不溶性的金属硒化物。与其他过渡金属相比，铜元素对纳米硒具有更强吸引力，它们的产物是纳米级的Cu2-xSe。Cu2-xSe在肿微环境中不稳定，可被过氧化物逐渐氧化释放出铜离子，从而激活铜死亡通路。此外，Cu2-xSe在远红外区有较强的吸收，其常用于肿瘤热疗和光声断层扫描。基于Cu2-xSe的特点可作为铜的纳米载体为铜死亡治疗提供了全新的视角与策略。最近，暨南大学附属珠海医院的陆骊工教授团队与暨南大学化学与材料学院的陈填烽教授团队合作，在在著名学术期刊Advanced Functional Materials（影响因子：19.924）上发表了题为 “Cuproptosis-Driven Enhancement of Thermotherapy by Sequentially Response Cu2-xSe via Copper Chemical Transition” 的论文。
该研究展示了一种安全可靠的纳米载药策略，通过使用高生物安全性的纳米硒负载铜离子并在表面修饰二甲基马来酸酐（DMMA）作为酸响应分子（DMMA@Cu2-xSe）来实现铜死亡驱动的肿瘤热疗。Cu2-xSe在肿瘤微环境高浓度H2O2的氧化作用下释放出二价铜。DMMA@Cu2-xSe准确的肿瘤积累对黑色素瘤细胞具有适当的铜死亡和热疗效果。肿瘤组织中高浓度的铜离子有效地引起DLAT寡聚化，通过下调FDX1和TCA循环相关蛋白的表达，导致线粒体有氧呼吸受到抑制，通过加重线粒体损伤来增强肿瘤热疗的疗效。此外，热疗引起的线粒体功能障碍可以上调细胞内ROS水平。所生成的ROS反过来会促进铜的释放，从而加强铜死亡效果，最终实现铜死亡介导的肿瘤热疗。
总而言之，该研究设计和构建了一种高生物安全性的铜离子纳米载体，可能为未来铜死亡通路驱动的肿瘤热疗提供一个新的策略。相关工作得到了国家自然科学基金、广东省肿瘤介入诊断与治疗重点实验室项目、广东省自然科学基金的资助，助理研究员陈樑、刘永康教授、陈木河研究员为本论文共同第一作者，陈填烽教授和陆骊工教授为通讯作者。
暨南大学附属珠海医院陆骊工院长团队
陆骊工，二级教授/主任医师，博士生导师；暨南大学附属珠海医院院长；清华大学智慧医疗研究院副院长；暨南大学介入与智能医学工程研究院院长；珠海市介入诊疗中心主任；广东省肿瘤介入（诊治）重点实验室主任；广东省介入智造工程技术研究中心主任；广东省放射介入医疗质控中心主任；广东省肿瘤微创诊疗转化医学创新平台主任。陆骊工教授致力于探索肝相关疾病在临床和基础研究中面临的各项重大问题的解决方案，以技术和策略创新为导向，组建多学科交叉和多中心合作的研究团队，为积极完善我国现阶段肝相关疾病的临床诊疗建言献策。近十年陆骊工教授团队在多个肝脏疾病相关基础研究领域取得重大突破，在国际权威杂志发表学术论文180余篇，其中不乏Nature、PNAS、Gut、Hepatology 等顶级杂志，并引起强烈反响，研究成果多次被Nature、Science、Cancer cell 等国际权威顶级期刊作为重要基础依据引用。有多篇被选为杂志封面论文，学术影响力得到极大提高。有21 项代表性专利，其中国家发明专利12 项（含欧盟专利2项及美国专利1项），实用新型专利9项；主持/参与制定肝脏疾病诊疗指南/规范/行业标准16项，出版代表性专著5部。
暨南大学陈填烽教授团队
暨南大学陈填烽教授一直致力于以临床问题为导向的化学创新药物设计与诊疗应用研究，研究兴趣主要集中在基于肿瘤生化特性的有机硒小分子、金属配合物和纳米材料的靶向药物设计、智能响应和多模态多途径精准诊疗方面。担任Journal of Nanobiotechnology副主编、Nano Research、Smart Materials in Medicine杂志编委。研究获得了国家万人计划青年拔尖人才项目、国家863计划、国家自然科学基金及广东省自然科学基金等的资助和支持。以通讯作者在Matter, Sci. Adv., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Funct. Mater. 及Biomaterials等国际主流期刊发表论文超过200篇，封面论文30篇，h-index 63，申报中国专利60项，实现技术成果转化12项，产生了重要的经济及社会效应，以第一完成人获得2020年高等学校科学研究优秀成果奖技术发明二等奖、2020年中国抗癌协会科技二等奖、2018年中华医学科技奖青年科技奖及2018广东省自然科学二等奖等多项科技奖励。