硒是一种人体必需的微量元素，发挥着抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等多种作用。研究表明，补硒可以有效阻断MAPK通路而减轻炎症。例如，ZHANG等采用金黄色葡萄球菌（S. aureus）构建小鼠乳腺炎模型和小鼠乳腺上皮细胞模型，分别证实添加硒可以增加组织内硒含量，抑制micRNA-155表达和MAPK通路激活，从而减弱S.aureus引起的乳腺炎症。纳米硒可以降低丙二醛（MDA）、TNF-α和 IL-1β的表达水平而减弱氯氰菊酯导致大鼠炎症的程度。而硒和病毒性疾病的关系，主要从早期克山病研究起来的。硒缺乏通常与病毒性感染疾病的发生率和病死率有关。至少 30 种病毒感染与宿主硒营养状况之间存在联系，而补硒可抑制病毒复制，缓解病毒性疾病。其中最典型的就是克山病。克山病是在我们国家发生的。克山县是低硒地区，在克山县不光是缺硒，同时还存在着柯萨奇病毒，本来这种病毒致病性不强，但是它到了缺硒的机体里面，就会产生突变，变成致病性非常强的一种病毒，所以造成心肌坏死，它是双重病因，这就引发出硒控制病毒的突变。也就是说，当机体硒充分的时候，一些病毒进来，它会处于稳定的状态。当机体的硒不充分的时候，病毒进入机体，它就会突变成为恶性的病毒，或者致病性更强的病毒。同时硒也可以治疗新型冠状病毒性肺炎。
除此以外，硒还可以治疗和预防冠状动脉粥样硬化性心脏病，脑卒中，皮肤病，肝部疾病以及胃肠道疾病，糖尿病，白内障等多种疾病。而它最重要的功能主要是抗癌作用，其中它在肺癌以及呼吸系统疾病方面有着密切的关系。根据大量研结果表明，补充硒可以显著降低肺癌发病率以及影响着肺癌的发生发展，所以有必要总结出硒与肺癌的相关性及应用。因此本综述聚焦于以硒为基础的药物和材料在肺癌诊疗中的应用，详细介绍了其相关性及应用，此外，还探讨了硒基药物在肺癌中的应用前景和挑战，以及预测其未来的临床应用。
全文通过硒治疗不同呼吸系统疾病的临床应用作为切入点，引出硒诊治肺癌的这一观点。肺癌的流行病学信息引起了人们对微量元素-硒治疗呼吸系统疾病的兴趣。1990年初，Yu等研究了硒对云南矿工肺癌的预防作用，认为硒对肺癌有抑制作用。2002年Reid等对硒的补充和肺癌的发病率进行了随访研究，发现硒的补充可以降低肺癌的发病率，并且与肺癌的发病率呈负相关。逐渐地，硒在其他呼吸系统疾病中的应用也有报道。此外，如果硒过量会导致呼吸困难、虚弱、指甲改变和皮肤干燥等不良影响。尽管硒的使用日益增多，但其应用及临床研究尚不全面，且未对硒的使用形式、方法和手段进行总结。近年来，许多以硒为基础的药物，特别是以SeNPs为基础的药物被开发用于呼吸系统疾病，其中以肺癌为重点，这是令人鼓舞的。
接下来介绍了不同硒形态，主要介绍了无机硒Inorg-Se，有机硒(Org-Se)，纳米硒，在我们的日常生活中，可以从食物中获得不同的硒化合物，主要是无机和有机硒。硒主要存在于有机化合物（如硒代蛋氨酸）以及无机化合物（如亚硒酸盐和硒酸盐）中。大多数早期的研究都集中在Inorg-Se上，并提供了大量的证据来证明硒的体外抗肿瘤作用。Inorg-Se被证明可以改善对化疗的作用，并有能力降低癌症化疗药物的全身毒性。但Inorg-Se毒性相对强，如果人体局部过量，会造成不可逆的损伤。研究人员努力克服了单硒的缺点，开发了Org-Se和SeNPs。Org-Se很容易储存在组织中，吸收后被人体迅速利用。Org-Se已被证明与四种类型的细胞死亡途径相关，包括细胞周期阻滞、自噬、凋亡和细胞坏死，这表明其具有潜在的抗癌应用价值。Org-Se通常以硒代蛋氨酸的形式存在，参与蛋白质合成，易于在组织中储存、吸收和高度利用。同时，Org-Se比Inorg-Se具有更强的降低毒性的能力和更好的生物相容性，但在安全性方面，Org-Se与Inorg-Se并没有很强的优势，研究表明这两种形式都是亚慢性毒性药物。此外，Org-Se的生产过程复杂且昂贵，实际应用的较少，故研究人员进一步开发了纳米硒。
纳米技术已经大大抑制了与Inorg-Se和OrgSe相关的潜在毒性，同时提高了药物的靶向性，实现了个性化治疗的发展。在纳米医学中，纳米颗粒（NPs）已成为细胞内传递药物的有吸引力的载体。由于纳米颗粒在肿瘤组织中积累，因此具有在高浓度下局部杀死肿瘤细胞的潜力，并能增加疗效，减少药物的副作用和毒性。因此，NPs可以用来创造特殊的药物载体。特别是SeNPs的抗肿瘤机制已被广泛提出，包括抑制细胞增殖、灭活致癌物、刺激免疫系统和促进细胞凋亡。陈填烽课题组对纳米硒在肿瘤治疗中的应用进行了广泛的研究，肺癌的治疗技术也相对成熟。SeNPs作为潜在的癌症治疗有效载体受到了广泛关注。我们合成了转铁蛋白(Tf)偶联的SeNPs，作为癌症靶向药物以增强细胞摄取，提高抗癌功效。多药耐药是癌症治疗的最大挑战之一。通过制霉菌素依赖性和网格蛋白介导的FA受体内吞作用，叶酸(FA)表面偶联显著增强了SeNPs的摄取，以提高耐药性。其次，作为表面装饰剂，江蓠多糖(Gracilaria lemaneiformis polysaccharide, GLP)可以稳定SeNPs，并可控制大小。GLP−SeNPs在正常细胞和癌细胞之间表现出高度选择性，有效提高了细胞摄取和抗癌效应。近年来，免疫细胞治疗为恶性肿瘤的治疗提供了范式。SeNPs预处理的免疫细胞显著上调γδ T细胞中细胞毒性相关分子NKG2D、CD16、IFN-γ等的表达，同时下调PD-1的表达。SeNPs可显著增强免疫细胞的抗肿瘤细胞毒性。基于以上研究，本实验室还发现犀牛多孔菌水溶性多糖-蛋白复合物(Polyporus rhinoceros water-soluble polysaccharide-protein complex, PRW)表面装饰SeNPs，显著增强细胞通过内吞作用对SeNPs的摄取。PRW-SeNPs通过诱导细胞凋亡和G2/M期阻滞抑制A549细胞生长。PRW可能与癌细胞细胞膜上的生物分子和受体特异性相互作用，从而增强细胞对SeNPs的摄取，提高其对A549细胞的细胞毒性。此外，SeNPs的免疫刺激作用已被证实。
同时在纳米硒方面，详细介绍了单质纳米硒，复合纳米硒，二维纳米硒。纳米复合材料是由纳米级无机颗粒、金属、半导体、刚性颗粒等组成，采用适当的制备方法制备。最近的研究表明，纳米复合材料，可应用在医学领域，如癌症治疗。近年来，随着科学技术的进步，二维纳米材料的出现，从物理场扩展到生物场。二维纳米材料是一种独立、片状、横向尺寸与厚度比高的纳米材料。独特的纳米片结构、较大的表面积和非凡的物理化学性质已经引起了研究者们极大的兴趣。故研究者们利用其独特的光学和x射线衰减特性，增强癌症的光热治疗和放疗。
SeNPs的大小和形态可以影响其生物活性和细胞的摄取能力。因此，选择合适的方法来制备不同纳米尺寸和形貌的SeNPs是非常重要的，并分析了不同合成方法的优缺点。物理合成技术可用于制备具有环境友好型和高物理性能的SeNPs，但也存在能耗高、样品易污染、粒径不均匀等问题。生物合成方法安全、环保、可回收利用，但生产方法和条件都非常严格，同时在SeNPs的生物合成过程中，还有几个参数和步骤有待优化。化学合成材料易于获得和使用，可以在原子或分子水平合成不同大小、形状和晶体类型的SeNPs，易于控制。然而，高昂的生产成本和有毒副产物的存在限制了纳米粒子合成新方法的发展。
而后重点介绍了硒纳米药物在肺癌诊疗中的应用。先从诊断肺癌入手，介绍了SeNPs通过荧光，MR，CT，光声成像等方式诊断肺癌，并分别介绍了各诊断方法及SeNPs应用各诊断方法诊断肺癌的应用。然后对SeNPs治疗肺癌的不同方式进行了总结，通过直接杀伤，放化疗协同增敏，光热治疗学及增强免疫治疗方式治疗肺癌，讲述了各治疗方式的概述以及临床应用优缺点，概述了一系列硒纳米粒子治疗肺癌的各个应用，详细介绍了硒可以通过调控分子机制去发挥作用并可激活免疫细胞发挥免疫调节作用。
最后，分析SeNPs在肺癌诊治的临床应用上所需解决的问题，对未来发展方向与挑战进行了探讨，提出了：发现更明确、更特异的肺癌治疗靶点；设计高特异性含硒药物；通过多模式整合疗法开发新的治疗策略等设想。
综上，本综述成功的介绍了SeNPs在肺癌诊治上的多方面应用，分析了SeNPs临床应用上需面临的问题和挑战，为SeNPs在肺癌诊治上的研究与应用提出了下一步的可行的方向。
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图1：不同形态硒在肺癌诊治中的应用的图解摘要。在不同形式的硒中，SeNPs具有较低的毒性和生物安全性。除协同放化疗外，可通过杀伤肿瘤、上调细胞因子和营养微环境来实现协同免疫治疗。
图2：许多以硒为基础的药物，特别是以SeNPs为基础的药物，已被开发用于呼吸系统疾病，重点是肺癌。A)硒应用呼吸疾病图谱。B)补硒后肺癌死亡率的比较。C)硒联合治疗COPD后缓解率的变化。D)肺结核治疗后硒的ESR变化。E)补硒后氧合指数的变化。F血清硒变化的三维描述，包括支气管肺泡灌洗液对C反应蛋白(CRP)的铁还原抗氧化能力(FRAP)的影响。
图3：用于肺癌治疗的不同的硒形式,揭示了硒的三种形态的区别（优缺点）、程度、特征及生物学功能。主要优势在生物安全性、组织吸收应用及靶向肺癌治疗，也介绍了肝肾功能损坏，低利用率，低代谢等劣势待改进问题。
图4：不同SeNPs的形态及其生物学应用，SeNPs的大小和形态会影响其生物活性和细胞摄取能力，选择合适的方法来制备所需纳米尺寸和形貌的SeNPs是非常重要的。A)亚硒酸钠和石英管经酒精加热、激光和消融处理合成棒状SeNPs。B)用亚硒酸钠、水、氨和乙醇通过加热和超声合成纳米管形SeNPs。C)亚硒酸钠和马铃薯提取物合成球形SeNPs。
作者简介（不超过1000字）:
暨南大学陈填烽教授，国家杰出青年基金获得者、万人计划青年拔尖人才、国家863青年科学家、教育部新世纪优秀人才、霍英东青年教师奖获得者、广东省杰青/特支计划入选者。现任化学与材料学院副院长，附属第一医院纳米诊疗研究所所长、广东省纳米化学创新药物工程技术研究中心主任。研究方向为硒纳米医学与疾病精准诊疗应用。相关研究成果在Matter、Sci Adv、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Adv Funct Mater、Biomaterials等本领域IF>10期刊发表论文80篇，封面论文40篇，h-index 71，连续三年入选“中国高被引学者”榜单；2021、2022年入选全球顶尖10万科学家榜单。申报中国专利90项，授权国家发明专利23项，实现技术成果转化13项，实现了纳米硒GMP吨级生产，并开展多中心临床研究。以第一完成人获得2020年高等学校科学研究优秀成果奖技术发明二等奖、2020年中国抗癌协会科技二等奖、2018年中华医学科技奖青年科技奖、2018广东省自然科学二等奖等科技奖励。
广州医科大学汪金林教授，副主任医师，研究生导师，广州市呼吸质控中心秘书，广东省医学会呼吸分会秘书，广东省胸部疾病学会胸膜纵隔疾病专委会主任委员，国家呼吸中心/呼吸健康研究院胸膜与纵隔疾病病区主任，入选2012-2021年全国呼吸与危重症医学领域学者论文学术影响力100强。从事呼吸疾病的诊治十余年，主要集中于胸膜疾病，恶性胸腔积液的临床诊治与基础研究研究。利用纳米技术研究恶性胸腔积液的相关机制，在AHM、JNB等高水平杂志发表封面文章等相关研究成果。主持项目：广东省自然科学基金项目，广州市科技计划项目，呼吸健康研究院自主研发课题项目等多项课题。
文章信息：Liu, SW, Wei, WF, Wang, JL, Cheng TF. Theranostic applications of selenium nanomedicines against lung cancer. J Nanobiotechnol .21, 96 (2023).