我组陈填烽教授关于纳米硒在肿瘤放疗增敏方面的研究进展

微量元素硒在人体生命活动中扮演着极为重要的角色，具有广泛的生物学功能，如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗高血压、降血糖等，被国内外医药界和营养学界誉为“生命的火种”，享有“长寿元素”、“抗癌之王”的美誉。开展硒的设计、合成与作用机制的研究，对推动化学学科发展，促进化学药物开发具有重要意义。暨创硒源首席科学家陈填烽教授及其科研团队一直致力于硒药物化学与肿瘤诊疗一体化的研究，在基于肿瘤化学特性的靶向药物设计方面进行了开创性的工作。过去五年，基于肿瘤细胞靶标p53及TrxR等设计合成了多个系列的有机硒小分子及其金属配合物，深入的阐明他们的作用机理，发现了有机硒与靶标相互作用的化学本质。在此基础上，利用功能性多肽对所合成的化合物进行靶向修饰，提高其对肿瘤的靶向识别效果。同时，利用纳米生物技术构建多种不同化学结构及形貌尺寸的纳米硒，进行功能化修饰和靶向设计，有效提升硒在肿瘤精准诊断与多模式治疗中的应用。部分相关工作在最新一期的Journal of Materials Chemistry B (2018, 6, 4756 - 4764)杂志发表。

构建纳米靶向体系，实现对肿瘤的精准治疗

为了解决有机硒及金属配合物对肿瘤细胞的靶向性问题，陈教授团队构建了纳米硒（SeNPs）等多种纳米靶向体系，并用于负载所合成的化合物及常规抗肿瘤药物，发现可以大大提高配合物对肿瘤的诊疗效果；同时深入阐明了纳米硒载药体系的抗肿瘤活性与机制，发现该纳米体系可通过调控P53、AKT以及MAPKs信号通路来发挥抗肿瘤活性；在此基础上，针对肿瘤细胞膜高表达多种蛋白质与受体（如整合素、叶酸受体及生物素受体等）的特点，将肿瘤靶向性识别多肽共价结合到纳米体系中，构建靶向纳米药物，发现可大大提高其抗肿瘤活性，降低其毒副作用，同时能有效逆转肿瘤耐药，实现真正的高效低毒，实现对肿瘤的精准治疗(Chen* et al, Angew Chem Int Edit. 2014, 12532; Adv Funct Mater. 2014, 2754 (Front Cover)；2017, 1701388; 2017, 1703313; 2016, 7775; ACS Nano, 2012, 6578; 2017, 4848; Biomaterials, 2011, 32, 9068; 2013, 34, 7106)。此外，硒的康普顿效应与光电效应，在高能X射线作用下容易产生大量自由基，可有效增强临床用X射线的抗肿瘤效果(Chen* et al, ACS Nano, 2017, 4848；NPG Asia Materials, 2017, 9, e439)。

安全高效无毒，提高抗肿瘤活性

基于顺铂在肿瘤治疗中引起的严重的肾毒性，陈教授团队利用11-巯基十一醇和水溶性维生素E修饰的纳米硒逆转顺铂所引起的肾毒性，其潜在作用机制是修饰的纳米硒能有效清除顺铂引起的肾小管内皮细胞中累积的过量活性氧，实现对肾小管内皮细胞的保护作用。这些结果分别于2011年发表于本领域重要杂志Biomaterials(2011, 32, 9068)及Journal of Materials Chemistry B(2013, 1, 6365，封面文章)。为了进一步提高纳米硒的稳定性，陈教授团队利用不同多糖（蘑菇多糖，茯苓多糖，壳聚糖，ATP以及龙须菜多糖）修饰纳米硒，发现可以显著增加肿瘤细胞对纳米硒的吸收，从而提高纳米硒的抗肿瘤活性（Journal of Materials Chemistry(2012, 22, 9602)；Inorganic Chemistry(2012, 51, 8956)；ACS Applied Materials & Interfaces(2014, 6, 13738)）。为了解决药物的毒性和对正常细胞副作用的难题，陈教授团队设计合成了靶向修饰的负载临床抗肿瘤药物（5-氟尿嘧啶和阿霉素）的纳米硒药物传递系统，作为靶向肿瘤的药物传递系统来增强细胞吸收和选择性从而提高抗肿瘤效果。这些研究成果于2012和2013年发表在ACS Nano (2012, 6, 6578)和Biomaterials (2013, 34, 7106)上。基于靶向纳米硒体系所展现出的高效低毒的抗肿瘤活性，陈填烽教授团队在接下来的研究中将靶向修饰负载药物的纳米硒用于逆转肿瘤多药耐药的研究，通过抑制耐药蛋白的表达从而逆转肿瘤多药耐药。这些研究结果于2015年发表在Nanomedicine: NBM(2015, 11, 947)及Journal of Materials Chemistry B(2015, 3, 4345，封面文章)。

释药精确可控，提高抗肿瘤效果

为了解决靶向纳米硒体系在肿瘤治疗中所面临的释药不精确性的难题，陈教授团队设计并且合成了HER2抗体修饰的纳米硒，负载金属配合物，获得了具有肿瘤微环境响应的纳米硒载药体系。该纳米体系在肿瘤微环境的高浓度GSH以及溶酶体的弱酸性条件下，实现药物的精确、逐步、可控的释放。该纳米体系同时可以在无毒浓度下抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。而且体内抗肿瘤活性实验也表明该纳米体系能精准地传递药物到肿瘤区域并控制其释放，从而有效提高金属配合物在体内的抗肿瘤效果，并明显降低其对机体带来的副作用。其潜在的作用机制是，释放的金属配合物通过上调胞内活性氧水平，激活下游p53凋亡信号转导通路，级联扩大凋亡信号，最终诱导细胞凋亡。基于以上实验结果，该研究成果于2016年在本领域重要杂志Advanced Functional Materials(2016, 26, 7775)上被当做封面文章发表。

新成果：纳米硒用于放疗增敏与抗血管生成治疗

近日，陈填烽教授团队在Journal of Materials Chemistry B(2018, 6, 4756 - 4764)上发表了文章，介绍了高生物相容性的超小纳米硒用于肿瘤的放疗增敏与抗血管生成治疗。放射疗法是目前恶性肿瘤临床治疗的重要方法，然而由于放疗不能完全根除肿瘤，并且其疗效受到射线辐射剂量和药物毒性的极大限制。血管生成在肿瘤生长、侵袭和转移到其他器官的过程中起着关键作用，并且也是导致大多数癌症患者死亡的因素。基于以上两点，陈填烽教授团队发现了通过设计合成红细胞膜修饰的超小硒纳米粒子和贝伐单抗的纳米体系(RBCs@Se/Av)，用于肿瘤的放疗增敏和抗血管生成。红细胞膜涂层可以有效延长血液循环时间并减少自身免疫反应对纳米体系的清除。另外，实验数据表明，RBCs@Se/Av进行放射增敏和抗血管生成的联合治疗能显著地抑制体内外肿瘤生长，且未出现明显的副作用。该项研究为开发高安全性的纳米硒放疗增敏剂奠定了重要的基础。

基于该团队在靶向纳米硒体系抗肿瘤研究中所获得的一系列研究成果发现，纳米硒材料可以作为一种理想的化学药物载体，实现其在肿瘤诊疗中的应用，也为进一步开发靶点清楚、作用机制明确的新型肿瘤靶向纳米药物提供科学依据。

上述研究工作得到了国家“万人计划”、国家高技术研究发展计划（863计划）项目及国家自然科学基金等项目的资助。